تتعرض خلايا الكائن الحي بانتظام الى عوامل مطفرة عدة في البيئة التي يمكن أن تلحق الضرر بالحمض النووي وتولد الطفرات، فالأشعة فوق البنفسجية مثلاً هي واحدة من أكثر مسببات الطفرات شيوعاً وتُحدث عدداً كبيراً من التغييرات في الحمض النووي التي تتضمن الانحناءات أو مكامن الخلل في التركيب التي يمكن أن تمنع تكرار الحمض النووي أو النسخ

إن هذه الأخطاء إذا لم يتم إصلاحها يمكن أن تتسبب بضرر وحدوث طفرات يمكن أن تؤدي بدورها إلى الإصابة بالسرطان أو المرض إعتماداً على التسلسل الذي تم تعطيله.

إن تكرار الحمض النووي الناجح يتطلب إقتران أو إزدواج قاعدتا البيورين (الأدنين A والكوانين G ( مع نظيراتهما من البريميدين (الثايمين T والسايتوزين C)، ومع ذلك يمكن أن تمنع أنواع مختلفة من الضرر الاقتران الصحيح للقاعدة، من بينها أخطاء التضاعف والتعديل الكيميائي والطفرات التلقائية التي تحدث عندما تتفاعل قواعد الحمض النووي مع بيئتها، كما هو الحال عندما يُحلل الماء قاعدة ويغير هيكلها، مما يتسبب بالإقتران بقاعدة غير صحيحة.

 يتم تقليل أخطاء النسخ إلى الحد الأدنى عندما تقوم آلية نسخ الحمض النووي بمراجعة التوليف أو الإقتران الخاص بها، ولكن في بعض الأحيان تفلت أزواج القواعد غير المتطابقة من التدقيق اللغوي، ففي حالة حدوث حالة الضرر أو التلف في الحمض النووي، يمكن للخلية إصلاحه بآليات عدة مثل Proofreading and mismatch repair process ، أما إذا كان الضرر غير قابل للإصلاح (في حالة تجاوز مستوى تلف الحمض النووي القدرة على الإصلاح) فإنه يمكن أن لا يكون له تأثير إذا كان الخلل في موقع لا يؤثر على الببتيد (سلسلة الأحماض الأمينية) الناتج، في حين إذا كان مؤثراً على الناتج الجيني فالخلل يكون في فعالية انزيم معين يؤدي وظيفة معينة، فهنا يمكن أن تدخل الخلية مرحلة الشيخوخة (عدم قدرة الخلية على الانقسام فتتوقف دورة حياة الخلية) أو تخضع لموت الخلايا المبرمج (في الحيوان مثلاً تعمل بروتينات الكاسبيسات المنشطة على تحطيم المكونات الخلوية اللازمة لبقاء الخلية، ليتبع ذلك هضم الحمض النووي بواسطة إنزيم الDNAase الذي يؤدي إلى تقليص حجم الخلية ونقل الإشارات إلى مجموعة الخلايا الضامة من خلايا الدم البيضاء والتي تبتلع وتزيل الحطام الخلوي) ،وهي بذلك يمكن أن تمنع الخلايا من التعرض للطفرات والتطور إلى تشكل ورم خبيث.

إن معدل إصلاح الحمض النووي DNA يعتمد على عوامل عدة منها نوع الخلية وعمرها والبيئة خارج الخلوية.

كما إن إصلاح قطع النيوكليوتيدات وترميمها يعتمد على معقدات بروتينية محددة للتعرف على المناطق التالفة في الحمض النووي وتعليمها لإزالتها وإصلاحها، ففي بدائيات النوى تتضمن العملية الإصلاح ثلاثة بروتينات هي ( UvrA و UvrB و UvrC) فيعمل أول بروتينين معاً كمركب إذ ينتقلان على طول أشرطة الحمض النووي DNA للكشف عن أي انحرافات فيزيائية، فبمجرد تحديدها يتم فصل الأشرطة الموجودة في الموقع التالف، ثم تقوم إنزيمات نيوكلياز مثل UvrC بقطع المنطقة المصابة واستئصالها، ومن ثم يقوم إنزيم بوليميريز الحمض النووي بملئ الفجوة بالنيوكليوتيدات الجديدة، واخيراً يعمل إنزيم اللكياز الحمض النووي DNA ligase بإغلاق الحواف بين الحمض النووي الجديد والقديم.

أما في حقيقيات النوى ومنها الإنسان فيوجد أكثر من عشرة بروتينات تعمل لتنظيم إصلاح الحمض النووي.

إن الخلية التي تراكمت فيها كمية كبيرة من تضرر أو تلف الDNA أو التي لا تؤدي الإصلاح الخلوي بفعالية، تدخل في واحدة من الحالات الثلاث الآتية:

1- حالة سبات غير معكوس تسمى الشيخوخة الخلوية.

2 - موت الخلية المبرمج

3- إنقسام خلوي غير منتظم يمكن أن يؤدي إلى حالة سرطانية.

إن عملية الإصلاح تتضمن عدة خطوات ومراحل، وهي:

 1 - الكشف عن التعديلات الكيميائية في الحمض النووي.

2- إزالة القاعدة أو المنطقة المتضررة.

3- تصنيع حمض نووي جديد.

هناك عدة آليات خلوية لإصلاح وتعديل ضرر او تلف الحمض النووي، ومن أهمها:

 1- الإصلاح بالإنعكاس المباشر (Direct reversal repair (DRR

هي إحدى الآليات الجزيئية التي تعمل بمبدأ العكس المباشر للضرر من خلال فعالية الإنزيم الضوئي Photolyase من خلال عكس معظم التغييرات في أزواج القاعدة كيميائيا، إذ يمكن إصلاح أو ترميم ثنائيات الثايمين (T-T) الناتجة عن الطاقة الممتصة من الضوء الأزرق/ الاشعة فوق البنفسجية UV بواسطة آلية التنشيط الضوئي Photoreactivation التي تعمل على العكس المباشر للضرر من خلال فعالية إنزيم Photolyase الذي يتنشط بفعل الطاقة الممتصة على طول موجي يتراوح بين 300-500 نانوميتر، ليتم بعدها إزالة الضرر.

2 إصلاح الضرر ما بعد التضاعف (Post replication repair (PRR

هو آلية إصلاح تلف الحمض النووي الذي يحدث بعد التضاعف، أي ما بعد النسخ المتماثل، إذ تعتمد هذه الآلية على مبدأ إعادة التركيب الوراثي المتجانس لتحل قطعة الDNA المرممة محل قطعة الـDNA المتضررة، إذ يقوم مستضد الخلية النووي المنتشر لمشبك الحمض النووي PCNA الأحادي بتنشيط بوليميرات تخليق النقل TLS) :هي عملية تقوم بها الخلايا بنسخ DNA الحاوي على تلف غير مصحح الذي يغلق مسار شوكة التضاعف) لتكرار قطع الحمض النووي السابقة بطريقة معرضة للخطأ بينما تشير إضافة سلاسل البوليوبيكويتين Polyubiquitin المرتبطة بـ K63 إلى تحويل القالب الخالي من الأخطاء إلى الكروماتيد الشقيق.

 إن الطفرات التي تحدث في مكونات مسار PRR تؤدي إلى إعادة ترتيب الجينوم والإستعداد للسرطان وتطوره.

3- الإصلاح بحذف القاعدة النيتروجينية المتضررة Base excision repair

هي إحدى الآليات الجزيئية التي تعمل على الحفاظ على إستقرار الحمض النووي من خلال حذف القاعدة النيتروجينية المتضررة والتي سبق وان تعرضت للألكلة او إزالة مجموعة الامين بواسطة إنزيم DNA glcosylase المتخصص بنوع القاعدة النيتروجينية، مما يؤدي الى تكوين موقع (Apurinic site (APsite او Apyrmidinic site الذي يتم تحديده بواسطة إنزيم AP endonuclease الذي يزيل مجموعة الفوسفات والسكر الخماسي لبقايا النيوكليوتيدة المحذوفة وبعض النيوكليوتيدات المجاورة من شريط الDNA، مما يؤدي الى تكوين فراغ أو فسحة Cap بين النيوكليوتيدة الخطأ والشق ليتم ملئ هذا الفراغ بواسطة إنزيم بلمرة الحمض النووي DNA polymerase I بوجود إنزيم اللصق DNA ligase وبذلك يتم إصلاح الضرر.

4 -إصلاح عدم التطابق بين القواعد (DNA mismatch repair (DMR

يقوم هذا النظام باصلاح الضرر الناجم عن خطأ القراءة التصحيحية في أثناء تضاعف الDNA وتقليل نسبة الخطأ فيه الى أكثر من 1000 مرة.

تعتمد هذه الآلية على اساس التمييز بين شريط الDNA الاصلي عن شريط الDNA الجديد وذلك من خلال وجود الأدنين الميثلي Methylated adenine في تتابع (GATC) في اعلى شريط الDNA الأصلي الذي يخلو منه شريط الDNA الجديد (البنوي).

5- الإصلاح بحذف النيوكليوتيدات المتضررة (NER)

تعد آلية الإصلاح بحذف النيوكليوتيدات المتضررة Nucleotide excision repair آلية إصلاح جزيئية تعمل عن طريق حذف إحدى النيوكليوتيدات، والتي يتم تفعيلها في حالة إصابة الحمض النووي بضرر ناتج عن الأشعة فوق البنفسجية، إذ يستخدم إصلاح قطع النيوكليوتيدات مجموعة من البروتينات المتخصصة التي تقوم أولاً بمسح الحمض النووي للكشف عن المنطقة التالفة، ومن ثم تفصل بروتينات إصلاح قطع النيوكليوتيدات الخيوط وتقطع المنطقة التالفة من خلال ازالة قطعة قصيرة من النيوكليوتيدات بضمنها منطقة الضرر ، وأخيراً تنسيق الاستبدال مع نيوكليوتيدات جديدة متطابقة، كما في إصلاح ثنائيات الثايمين Thymine dimer.