السلسلة الجانبية الطبيعية في الناتج الطبيعي الأولي لمضادّات البيتا لاكتام الحيوية بعد دوران التكوين الحيوي (biosynthetic cyclization) هي لـ - أمينو أديبويل (Laminoadipoyl)  . ومن ثم هذه يتم تقسيم فوقي (epimerized) إلى الشكل - د (D-form) ويولد موسع الحلقة ديوكسيجينيز ( ring expanding dioxygenase) مضادّات الكيفالوسبورين مع أوليفين (olefin) في الست حلقات ونفس السلسلة الجانبية D-adipoyl يليها hydroxylation وأستلة (acetylation) عند C₃ لتعطي كيفالوسبورين C (O'Sullivan and Ball 1983). كما حاول الكيميائيون الصيادلة توسعة نطاق النشاط المضاد للبكتيريا لأنواع البيتا لاكتام الأصلية لاكتساب القوة ومكافحة تطور المقاومة  فقد عملوا الكثير من متغيرات السلسلة الجانبية بواسطة التعديل الشبه - اصطناعي، مستعملين -6- حامض الأمينوبنيسيلانك المنزوع الأسيل أو 7-امينوسيفيم (deacylated 6- aminopenicillanic acid or 7-  aminocephem) لإعادة الأسلة (reacylation) مع مجموعة منوعة من أنواع مختلفة من السلاسل الجانبية، والمسح للحصول على النشاط الأمثل المنشود.

 وقد أدى ذلك إلى موجات متعددة من بيتا لاكتاماز الشبه مصنّعة على مدى 50 عاماً من الاستعمال السريري، لاحظ شولار وبرات (2000 ,Scholar and Pratt) خمس أصناف من البنسيلينات معتمداً على أنشطة المدى الضيق مقابل المدى الواسع وعن إمكانية وجود نشاط مضاد للزائفات، السلاسل الجانبية المصنعة الأولى، فينيل أستيل في بنسيلين G وفينوكسي أستيل في بنسيلين V ، أنتجت أدوية ضعيفة المدى، ونشطة على سبيل المثال، ضد المكورات العقدية والنيسرية، وكانت حساسة لبيتا لاكتاماز. استبدال مجموعات أريل غير المستبدلة بمستبدلات 2,6 داي مثيوكسي في المثيسيلين (methicillin) ، وجزء نفثيل (napthyl) في نافسلين (nafcillin)، ومجموعة فينيل أوكسازوايل (phenyloxazolyl) في اوكساسيلين (oxacillin) أنشأ إختلالاً في المواقع النشطة للبيتالاكتاماز وترتب على ذلك مقاومة التحلل. وعلى سبيل المثال، مع البيتالاكتاماز من المكورة العنقودية الذهبية كانت قيم K_m لتحلل البنسيلين G وبنسيلين V في حدود 2 - 4 ميكروميتر، بينما رفعت مجموعات دايميثوكسي في المثسيلين قيمة K_m من 10⁴ إلى 28000 ميكروميتر (نوفيك 1962 Novick) مما جعل المشسيلين نافعاً ضد العداوى المكوراتية. وقد نتج مدى نشاط أوسع عندما تم تحويل سلسلة فينيل أسيتيل (phenylacetyl) الجانبية إلى سلسلة جليسيل الفينيل phenylglycyl) (chain عن طريق إدخال مجموعة أمينو (amino group) (أمبسيلين ampicillin) أو عن بواسطة p-OH-phenylglycyl الخاصة بالأموكسيسلين (amoxicillin) مولدة أنواع بنسيلين فموية وفعالة مع توافر حيوي (bioavailability) جيد.

إن أنواع أمينو بنسيلينات (aminopenicillins هذه نشطة ضد البكتيريا السالبة – لغرام مثل الإشريكية القولونية والمستدمية النزلية (Haemophilus influenzae). وللحصول على نشاط مضاد للزائفة يتطلب زيادة الاختراق خلال المسامات التقيدية للأغشية الخارجية للزائفات وأدى المزيد من التعديلات على السلسلة الجانبية إلى تطوير أدوية مثل تيكارسلين (ticareillin) مشتق إستر الكربوكسيل (carboxyl ester derivative) من سلسلة ثيازوليل (thiazolyl) الجانبية والتي تعتبر نشطة من خلال الطريق داخل العضل وداخل الوريد للاستعمال في المستشفى. وأخيراً وفي حالات تجرثم الدم بالزائفة الزنجارية في العداوى المستشفوية (في - المستشفى)، تعتبر مشتقات يوريدو (ureido) من الأمبسيلين مع مجموعة بيبرازينو (piperazino group) ، بيبراسيلين (piperacillin)، بنسيلين ممتد – المدى (extended - spectrum) ويعطى عن الطريق الوريدي.

References
---------------

1- O'Sullivan, J., and C. Ball. 1983. B-lactams, p. 73-94. In L. C. vining (ed.), Biochemistry and Genetic Regulation of Commercially Important Antibiotics. Addison Wesley Publishing Co., Inc., Reading, Mass.

2- Scholar, E. M., and W. B. Pratt. 2000. The Antimicrobial Drugs, 2nd ed. Oxford University Press, New York, N.Y.

3- Novick, R. P. 1962. Staphylococcal penicillinase and new penicillins. J. Bacteriol. 83:229- 234.

مواضيع ذات صلة

التجميع الإنزيمي للبتيد السباعي للفانكوميسين وكلوروإرموميسين (chloroermomycin)

تعديلات السلسلة الجانبية في مضادّات الكيفالوسبورين: أجيال متعددة

Drug targets and mechanisms of action

CHLORAMPHENICOL

ANTIBIOTIC CLASSES AND THEIR SOURCES

كيف تتطور مقاومة المضادات الحيوية ؟

PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE

Tyrocidins

التتراسايكلينات Tetracyclines

المضادات الحيوية الصناعية Synthetic Antibiotics

Streptose

مضادات ببتيدية مستقيمة السلسلة Straight Peptide Antibiotics