للفانكوميسين وكلوروإرموميسين هيكل ببتيد سباعي ذا ربط – تبادلي مشابه وكتلة جين البناء الحيوي لكلوروإرموميسين، ولكن ليست بعد للفانكوميسين ، قد وجد أنها تحتوي على كتلة من بعض 30 جين (1998 ,.Van Wageningen et al)  الشكل (1) . والجدير بالذكر في هذه الكتلة ثلاثة أطر قراءة مفتوحة كبيرة جداً،  ORF_s 4 to 6  ، التي ترمز الوحدات الفرعية الثلاث CepA, CepB ، وCepC من NRPS hepapeptide synthetase. ومعاينة ترتيب الحقل المفترض من التحليل المعاوماتية الحيوي (الشكل 2) يظهر 24 حقل موزعة فوق الثلاث وحدات الفرعية، مع الوحدات التي تحتوي على CepA  1إلى 3، الوحدات CepB 4 إلى 6 ، والوحدة السابعة CepC. والمنطق المستعمل لـ ACV ترايببتيد سنثيتاز هو قابل للانتقال لخط تجميع NRPS هذا. وسبعة  أحماض أمينية في الببتيد السباعي تلزم حقول سبعة A وسبعة حقول PCP مقترنة بالشكل HS-pantetheinyl holo لتكون وظيفية. وتوجد ستة روابط ببتيد لتصنع و 6 حقول. كما توجد أربعة أحماض امينية-دي (D-amino acids) في الأحلقي السباعي (D,D,L,D,D,L,L-acyclic heptamer). وتوجد حقول التزامر في الوحدات 2، 4 و 5 ولكن ليس في الوحدة 1. وأخيراً، هيكل الببتيد السباعي في المنتج الطبيعي هو الحامض الحر وحقل TE يفترض بأن يكون الإنزيم المذوب لببتيديل السباعي – heptpeptidyl-S-PCP, hydrolase) S-PCP₇). ومصدر D-Leu عند الفضالة الولى مازال غير معروف، ولكن الحقل A يستطيع أن ينشط كل من L- Leu و D-Leu ويغرس D-Leu على HS-PCP المجاور من الوحدة 1 ( 2000 ,Trauger and Walsh).

وإذا كان الحقل C للوحدة 2 هو D-specific خاص للمانح Leu₁، بعد ذلك يمكن حل المسألة. وافتراضياً الحقل C في الوحدة 3 هو خاص للمانح D-D-dipeptidyl ولكنه مستقبل L-Asn-S-PCP₃ ، بينما حقل C في الوحدة 5 سوف يفترض بأنه يميز مانح الإنزيم D-D,L,D-tetrapeptidyl-S-enzyme ومستقبل D-4-OH-phcGly-S-PCP. والنوعية شیرال (chiral specificity الحقول لم يتم بعد التحقق من صحتها تجريبياً.

شكل رقم (2) 24 حقل, سبعة خطوط تجميع الوحدة للعمود الفقري للببتيد السباعي لكلوروارومومسين او فانكومايسين سينثتاز

والخاصية الأخيرة الجديرة بالذكر في خط تجميع الببتيد السباعي هذا هي إستعمال إثنين من موحودات الحمض الأميني الغير مولد للبروتين ، D-4-OH-pheGly عند المواضع 4 و 5 و  3.5-(OH)₂ -PhyGlyعند الموضع 7. وجميع سلاسل أريل الجانبية – الغنية بالإلكترون تشارك في تفاعلات الربط – التصالبي لما – بعد – خط – تجميع NRPS. يُصنع 4-OH-pheGly وموحودات 3.5-(OH)₂ -PhyGly كـ L-isomers بواسطة الإنزيمات التي ترمز كذلك في كتلة البناء الحيوي . تؤدي أربعة مسارات – إنزيم من كوريسميت (horismite) عن طريق بارا-هيدروكسيفينيل بيروفيت (para-hydroxyphenylpyruvate) وبارا هيدروکسیماندیلیت (-para hydroxymandelate) إلى (1,17,21,22 4-OH-pheGly (ORFs، بينما 3,5-dihydroxy isomer  تشتق بدلا من ذلك ومن النوع III PKS يتبعها الثلاث إنزيمات من عائلة كروتوناز (crotonase) الضخمة 30 ORFs 27 to في الشكل 1))،

مستعملة أسيل – CoAs في تكثيفات كلايزين التكرارية (iterative Claisen condensations) لبناء الحمض الأميني – ذي الثمانية كربون المندمج عند الفضالة 7 (2002 ,.Chen et al). وهذه الثمانية ORFs تؤكد على تنسيق التنظيم والالتزام لإنتاج موجودات الحمض الأميني غير المولدة للبروتين في قاعدة في – الوقت المحدد وتصادق على تقلبات (تعددات) NRPS لحقول A لتدخل التغيرات في خطوط – تجميع الببتيد في قالب ثيو.

References

1- Chen, X., S. Schauder, N. Potier, A. Van Dorsselaer, I. Pelczer, B. L. Bassler, and F. M. Hughson. 2002. Structural identification of a bacterial quorum-sensing signal containing boron. Nature 415:545-549.

2- Trauger, J. W., and C. T. Walsh. 2000. Heterologous expression in Escherichia coli of the first module of the nonribosomal peptide synthetase for chloroeremomycin, a vancomycin- type glycopeptides antibiotic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:3112-3117.

3- van Wageningen, A. M., P. N. Kirkpatrick, D. H. Williams, B. R. Harris, J. K. Kershaw, N. J. Lennard, M. Jones, S. J. Jones, and P. J. Solenberg. 1998. Sequencing and analysis of genes involved in the biosynthesis of a vancomycin group antibiotic. Chem. Biol. 5:155- 162.

مواضيع ذات صلة

تعديلات السلسلة الجانبية في مضادّات الكيفالوسبورين: أجيال متعددة

Drug targets and mechanisms of action

CHLORAMPHENICOL

تعديلات السلسلة الجانبية( side chain modifications) في أنواع البنسيلين

ANTIBIOTIC CLASSES AND THEIR SOURCES

كيف تتطور مقاومة المضادات الحيوية ؟

PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE

Tyrocidins

التتراسايكلينات Tetracyclines

المضادات الحيوية الصناعية Synthetic Antibiotics

Streptose

مضادات ببتيدية مستقيمة السلسلة Straight Peptide Antibiotics