عدد من الببتيدات غير الريبوسومية هي ببتيدات دهنية بخاصية أسلة - إن (N-acylation) مع سلاسل أسيل الدهنية على مجموعة أمينو لفضالة الحمض الأميني الأول. ويشمل ذلك دابتوميسين (daptomycin)، راموبلانين (ramoplanin) ميكوسوبتيلين (mycosubtilin)، وتيكوبلانين (الشكل 1) وبإمكان سلسلة أسيل أن تكون مستقيمة مشبعة (ميكوسوبتيلين)، مشعبة طرفيا (سورفاكتين surfactin ، وغير مشبعة راموبلانين)، يعكس تكملة الأحماض الدهنية المصنوعة من هذه الكائنات المنتجة. ولقد تم نشر البناء الكامل لراموبلانين، مما يفتح الباب أمام دراسات النشاط - التركيبي (جيانج وآخرون 2002 ,.Jiang et al). ودابتوميسين في المرحلة 3 للتجارب السريرية للعداوى الموجبة - لغرام (انظر برونسون وباريت Brosnson and Barrett 2001 a). وتظهر مستبدلات بيتا أمينو- أسيل الدهني (β-amino fatty acryl) ، كما في ميكوسوبتيلين وتصنع في الموقع( in situ ) كما هو مبين  لاحقاً.

شكل (1) الببتيدات الدهينة المصنوعة بواسطة خطوط – تجميع ببتيد سنثيتاز غير الريبوسومية

في معظم مجموعات البيبتيد الدهني NRPS التي تم تسلسلها إلى اليوم , أسيل ترانسفيراز المسئول عن أسلة - غير منتهية - إن للحمض الأميني لا تتعين مع مجموعة (كتلة) البناء الحيوي ويعرف القليل عن نوعيتها (خصوصيتها). وفي حالة ميكوسوبتيلين، الحقول الخمس الأولى للوحدة الفرعية MycA الشكل (2)  تكون مكرسة لبناء مجموعة C₁₆-β-NH₂-acyl group (دوتمان وآخرون 1999 ,.Duitman et al). ويعتقد بأن حقل ليغاز أسيل أ م ب acyl-AMP ligase ينشط بالميتيت (palmitate) ويغرسه عل الحقل 2 الواقع مباشرة عند مصب  ACP1 وحقل 3 هو كيتوسينثيز، حقل 4 هو ACP2 الذي يُحمل افتراضياً مع مجموعة مالونيل. التكثيف بواسطة كيتوسينثيتيز (ketosynthetase) سينقل سلسلة أسيل C₁₆ ويصنع سلسلة β-keto-acyl-C₁₈ على ₂ACP والحقل الخامس له تشابه مع أمينوترانسفيرازات (aminotransferases) ومن المحتمل أنه ينقل عبر الأمين (β-keto-acyl-S-ACP) (transaminate إلى بيتا- أمينو على حساب مادة الحمض الأميني المشاركة التي يجري أكسدتها إلى حمض كيتو.

يفترض بأن الحقل التالي ، C₁ ينقل سلسلة أسيل إلى PCP₁ ومن ثم يكثفه C₂ فوق مجموعة أمينو من Asn₁ المربوطة عند PCP₂ لتعطي N-capped Asn-PCP₂.

ومن هنا تتواصل إطالة السلسلة بواسطة عمليات خط - تجميع - NRPS الطبيعية. وأسلة - N لنهاية N لهذه الببتيدات غير الريبوسومية لها تشابه مع فورميلة - N-formylation لنهاية N مثيونين في بناء البروتين الريبوسومي في البكتيريا، مما يفرض اتجاهية بما أن فورميلمثيونيل (formylmethionyl) يستطيع أن يعمل فقط كمانح، وليس مستقبل، في خطوة تكوين رابط - الببتيد. ومن المحتمل كذلك بأن الببتيد غير الرايبوسومي N-acylations توفر مراسي للغشاء لتحدد موقع المنتجات عند واجهات الغشاء الهدف لرامو بلانين هو الدهن II في البناء الحيوي لببتيدو غليكان، الذي هو في مثل هذا الموقع. السلسلة الدهنية في دابتوميسين يحتمل بأن تكون حاسمة (مهمة) لخواصها-المقلقة للغشاء الاستعمال الثالث لسلاسل أسيل الدهنية β-OH و β-NH₂ fatty acyl chains مثال، سورفاكتين وفي مضادات الببتيد الدهنية الحيوية أيتورين (iturin) ، هي أنها توفر أليفات النواة البين الجزيئية في التحليق المتواسط بـ TE كخطوات إنهاء في خطوط - تجميع NRPS. حلقة ماكرولاكتون من بيتا هيدروكسي أسيل الببتيد السباعي سورفاكتين هو من fatty acyl O-β إلى الكربونيل من Leu₇.

تعد أسلة تيكوبلانين التي تكمل تكوين مضادات غليكوببتيد الحيوية مميزة عن الأمثلة أعلاه . سلسلة أسيل ليست على نهاية N من هيكل الببتيد . وبدلاً عن ذلك فتوجد على مجموعة أمينو لسكر أمينو. ولم تحدد هوية أسيل ترانسفيرازات بعد، على الرغم من أنه من المحتمل أن تكون CoAS acyl- أو acyl-S-ACPs هي المواد المشاركة. وتوجد مشابهات في البناء الحيوي للدهن A في البكتيريا السالبة- لغرام ، حيث الفضالة GlcNAc ينزع منها الأسيتيل (deacetylated) إنزيمياً ومن ثم يعاد أسلتها (reacylated) بواسطة الإنزيم البنائي الحيوي مستعملاً السلسلة الطويلة

acyl-S-ACP كمادة مشاركة.

المعالجة لسلاسل أسيل في كلا الشكلين من مضادات الببتيد الدهنية الحيوية ربما تكون احد الطرق لتفاوت التركيب وتحسين الخواص ضد الكائنات المقاومة.

               شكل (2) الية الأسلة -N عند نهاية N لخط – تجميع ميكوسوبتيلين سنثيتاز

المصادر
----------

Bronson, J. J., and J. F. Barrett. 2001a. recent developments in antibacterial research. Annu. Rep. med. Chem. 36:89-98.

Duitman, E. H., L. W. Hamoen, M. Rembold, G. Venema, H. Seitz, W. Saenger, F. Bernhard, R. Reinhards, M. Schmidt, C. T. Stein, F. Leenders, and J. Vater. 1999. The mycosubtilin synthesis of Bacillus subtilis ATCC6633: a multifunctional hybrid between a peptide synthetase, an amino transferase, and a fatty acid synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13294-13299.

Jiang, W., J. Wanner, R. J. Lee, P. Y. Bounaud, and D. L. Boger. 2002. Total synthesis of the ramoplanin A2 and ramoplanose aglycon. J. Am. Chem. Soc. 124:5288-5290.

مواضيع ذات صلة

البنسيلينات Penicillins

المضادات الحيوية المثبطة لصناعة الجدار الخلوي

Aminoglycosides and spectinomycin

β-lactam antibiotics

التجميع الإنزيمي للبتيد السباعي للفانكوميسين وكلوروإرموميسين (chloroermomycin)

تعديلات السلسلة الجانبية في مضادّات الكيفالوسبورين: أجيال متعددة

Drug targets and mechanisms of action

CHLORAMPHENICOL

تعديلات السلسلة الجانبية( side chain modifications) في أنواع البنسيلين

ANTIBIOTIC CLASSES AND THEIR SOURCES

كيف تتطور مقاومة المضادات الحيوية ؟

PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE