الاضداد الذاتية Autoantibodies

الاضداد هي  مضادات مناعية موجودة بصورة حرة في مجرى الدم وتنتج من قبل الخلايا البائية Cells B.وظيفة الجسم المضاد هي المساهمة في منع الجراثيم من الدخول الى خلايا الجسم او منع نشاطها من خلال الالتصاق بها او تقوم بعملية ازالة الأجسام الغريبة من خلال تحفيز الخلايا البلعمية او تدمير المستضدات الغريبة بصورة مباشرة عن طريق تحفيز النظام المتمم او عن طريق الالتصاق بمستقبلات الأضداد على سطح الخلايا المناعية (2009 ,Elgert). في امراض المناعة الذاتية تسلك وظائف الجسم المضاد مسلكاً عكسياً, فتهاجم خلايا الجسم ويحدث ذلك عندما يفشل الجهاز المناعي في معرفة البصمة الجينية الخاصة بكل خلية, مؤدياً الى خلل في وظائفه فيهاجم خلايا الجسم على انها خلايا غريبة, وقد يؤدي ذلك الى حدوث اضرار ومضاعفات خطيرة في الجسم. هذا الخلل المناعي قد يحدث في عضو واحد او مجموعة أعضاء من الجسم وقد يؤدي الى حدوث مرض او مجموعة امراض تسمى امراض المناعة الذاتية Autoimmune diseases  .(Greidinger and Hoffman, 2001)

تشير الدراسة الى ان الاضداد الذاتية الموجودة بصفة طبيعية في الانسان ربما تستعمل كمؤشر جديد في تشخيص المرض المناعي في بداية ظهوره وبصورة مبكرة, كذلك يمكن ان يخضع لهذا التشخيص كل أفراد العائلة. تحسس الاضداد الذاتية وارتباطاتها مع العوامل الوراثية والمناعة الذاتية الخلوية تأخذ المساحة الرئيسة الأكبر في جميع الدراسات لداء السكري - النوع الأول ( 2012 .Pietropaolo et al). خلايا B اللمفاوية CD5- B Lymphocyte في الانسان تنتج أجساما مضادة ذاتية والتي ترتبط مع المستضدات الذاتية وغير الذاتية وترتفع بصورة قليلة في البالغين الأصحاء. توجد الاضداد الذاتية لمستقبل مضاد الانسولين بمستويات عالية في الدورة الدموية لمرضى داء السكري -النوع الاول وتعمل كمؤشر لفعالية المناعة الذاتية وتحطم خلايا بيتا (2013 ,.Berwary et al).

يُعد أختبار الاضداد لدى الاطفال كافياً لتشخيص داء السكري- النوع الأول دون الحاجة الى تشخيص وراثي (2000 ,.Kulmala et al). الاطفال الأقل من 14 سنة عمراً تستعمل لديهم الاضداد الذاتية Glutamic acid decaboxylase (GAD) ، Insulin Autoantibody (IAA)و Islet cell autoantibody (ICA) في الكشف عن داء السكري - النوع الاول والتي تمثل أجساما مضادة ذاتية مرتبطة مع خطر الإصابة بالمرض (1994 ,.Bingley et al). لقد وجد انه بعد عشر سنوات من الإصابة فان ثلث المرضى يبقى يمتلكون اضداد ذاتية لخلايا الجزيرات (ICA) بينما ربع المرضى يبقون لديهم اضداداً ذاتية (GAD), واكثر من نصف المرضى يبقى لديهم اضداد ذاتية للـ (IA2) (Dabelea et al.,2011 ). يمتلك المرضى المصابون بداء السكري النوع الأول نسبة 60-80% من الاضداد الذاتية ICA و IAA, لذلك فان الاضداد الذاتية مهمة في كشف خطر تطور داء السكري - النوع الأول (., 1995 Hagopian et al)، كما ان تطور داء السكري النوع الأول يكون مرتبطاً مع الاضداد الذاتية نوع GAD .(Schmidli et al., 1994)

الاضداد الذاتية ضد الانسولين (Insulin Autoantibody (IAA

وصفت الاضداد الذاتية ضد الانسولين IAA لاول مرة من قبل العالم Palmer عام 1983م، وصنفت كاول الاضداد الذاتية لمستضدات خلايا بيتا في جزيرات البنكرياس (1983 ,.Palmer et al). تظهر الاضداد الذاتية للانسولين في الاطفال ضمن طور ما قبل السكري Pre-diabetes phase وتكون بشكل IAA ودائماً ما تكتشف بصورة مبكرة عن الاضداد الاخرى المرتبطة بداء السكري -النوع الأول (2001 ,.Kimpimaki et al) .الاضداد الذاتية ضد الانسولين IAA تكون من نوع IgG بشكل سائد واظهرت هذه الاضداد الذاتية ارتباطاً قوياً مع خطر الإصابة بداء السكري النوع الاول والمرتبط مع الجين HLA DR-4DQ8(Knip et al., 2002)  .الاضداد للانسولين IAA تكون عالية جداً في الاطفال اليافعين وتصل نسبتها فوق 99% في الاطفال الذين يتطور لديهم المرض ضمن الأعمار 9-13 سنة ويتناقص بصورة متقدمة . مع تقدم العمر (1997 .Williams et al). وبصورة تقريبية فان 40-70% من مرضى داء السكري النوع الاول يظهرون اختبار موجباً للـ IAA والتي تعتمد على العمر والموقع السكاني (2003 ,.Williams et al)، بينما يظهر IAA نسبة 2.3% بين الاطفال الاصحاء ( 2004,.Schlosser et al)  من ناحية اخرى، لاحظ الباحثون بان مرضى داء السكري -النوع الأول ذو الاختبار الموجب للـ IAA يظهرون أعراضاً سريرية طفيفة (2006 ,.Holmberg et al).

الاضداد الذاتية لخلية الجزيرة السايتوبلازمية   islet cell antibody (ICA) Cytoplasmic

هي اضداد ذاتية وصفت لأول مرة عام 1974م في داء السكري -النوع الأول. اظهر الجسم المضاد الذاتي الـ ICA لدى المرضى العراقيين المصابين بداء السكري -النوع الأول نسبة 62.5% في المصل (1998 (Wahbi. الجسم المضاد الذاتي ICA قد وجدت نسبته مرتفعة الى اكثر من 90% لدى مرضى داء السكري المشخصين بطرائق حديثة. الآلية  الأساسية والأولية لإنتاج ICA غير واضحة لكن انتاجها لمدة طويلة ربما يعكس خللاً وراثياً متجذراً بالجهاز المناعي (1989 .Landin-Olsson et al).

الاضداد الذاتية ضد انزيم الديكاربوكسيليز Glutamic acid Decarboxylase (GAD)

انزيم GAD هو انزيم مسؤول عن الصناعة الحيوية للناقل العصبي المثبط- كاما امينوبيوترك أسد (γ-aminobutyric acid (GABA, ويظهر فعالية كيميائية مناعية في الدماغ وجزيرات البنكرياس, وقد تم الكشف عنها بوساطة الترسيب المناعي لمستخلص جزيرة البنكرياس في المصل, ويوجد GABA في الانسان بنوعين هما (GABA65 (65KDa و (GABA67 (67KDa ويشفر بوساطة جينات Gadl و Gad2 على التوالي ( 1991 Erlander et al.,) يظهر انزیما GABA65 و GABA67 بشكل غني ووفير في الدماغ، لكن افراز انزيم GABA65 هو الذي يعبر الى خلايا بيتا البنكرياس في الانسان فقط والذي يمكن تميزه بوساطة مصل المريض المصاب بداء السكري- النوع الاول (1993,.(Hagopian et al. أظهرت الدراسات بان كل من Gad و GABA يملكان دوراً مهماً كنواقل عصبية مثبطة في الخلايا العصبية، لكن دورها في البنكرياس غير معروف بصورة كبيرة. ان زيادة افراز GABA يضعف من افراز الانسولين المحث بوساطة الكلوكوز والذي يعد بانه مستضد ذاتي لداء السكري - النوع الاول والاضداد الذاتية GADA التي اظهرت ارتباطاً قوياً مع الجين HLA-DR3 -DQ2 وتكون أكثر تكراراً في النساء (2002 ,.Kinp et al) اظهرت الدراسات ان تعبير الاضداد الذاتية GADA يكون ما بين 50 الى 70% في مرضى داء السكري- النوع الأول, بينما اظهرت تعبيراً نسبتة حوالي 2% لدى الاطفال الأصحاء .(Notkins and Lernmark, 2001)

الاضداد لمستضد الجزيرة 2-Islet Antigen IA

ان مستضد الجزيرة IA-2 قد شخص كمستضد مناعي ذاتي رئيسي مرتبط بداء السكري النوع الأول (1996 ,.Lan et al ) .ان اختبار فعالية الاضداد بوساطة الراسب المناعي في المصل قد اظهر بان 2-IA يرتبط مع داء السكري - النوع الاول ويظهر بنسبة أكبر لدى الاطفال تحت عمر العشرين عاما. ان اكثر الاختبارات للمرضى قد أعطت نتائج موجبة للمستضد 2-IA ضمن الأعمار 10 سنوات (2000 ,Holthofer) اظهرت النتائج فعالية كبيرة للمستضد 2-IA في مصل المرضى وقد سجلت نسبة  بلغت 66% لدى المرضى, بينما لم تسجل اية نسبة لدى الاطفال الأصحاء (1996 ,.Lan et al). وبصورة مشابهة فقد وجد أن نسبة 88% من المرضى المصابين بداء السكري- النوع الأول يحملون المستضد 2-IA ضمن المرضى المشخصين بالإصابة حديثاً ،بينما سجلت نسبة 0.25% فقط بين الاطفال الأصحاء (2004 ,.Schlosser et al) . المستضد 2-IA قد اقترح بان يكون مؤشراً في تمييز المرض في اختبارات المناعة الذاتية أكثر من الاضداد الذاتية الأخرى ،وهذا ربما يعود الى ارتباطه القوي مع تكرار الجين 0302*-HLA - DR4 DQB1 والمرتبط مع المرض (2002 ,.Knip et al).

مستضد بروتين تايروسين فوسفاتيز  Protein Tyrosine Phosphatase (PTP)

هو بروتين يوجد في حبيبات خلايا بيتا لخلايا الجزيرات البنكرياسية في الانسان ويوجد ايضاً في خلايا الافراز الداخلي للغدد وخلايا الأعصاب, ويكون مرتبطاً مع مرضى السكري - النوع الأول, ويكون هذا المستضد مشابهاً للمستضد IA-2( 1996,.Solimena et al).

مستضد الزنك الناقل (Zinc transporter 8 (ZnT8

اكتشف مستضد الزنك الناقل حديثاً كمستضد ذاتي رئيس له علاقة بخطر الإصابة بداء السكري -النوع الأول (2007 ,.Wenzlau et al)، علماً بانه يساعد في تخزين الانسولين في خلايا بيتا (2004 ,.(Chimienti et al .وجد أن مستضد الزنك الناقل ZnT8 يستهدف بوساطة الاضداد الذاتية وتراوحت نسبته بين 60-80% في مرضى السكري - النوع الأول في بداية الإصابة بالمقارنة بأقل من 2% لدى الأشخاص الأصحاء وأقل من 3% من مرضى السكري - النوع الثاني. مستضد الزنك الناقل ZnT8 قد أكتشف بصورة مبكرة لدى الاطفال المصابين بداء السكري، ومن ناحية اخرى وجد مع الاضداد الذاتية الـ IAA و CADA لدى الاطفال المصابين بداء السكري - النوع الأول( 2007 .Wenzlau et al). مستضد الزنك الناقل ZnT8 قد اقترح كمستضد ذاتي يسبب الإصابة بداء السكري - النوع الأول ويعود ذلك الى وجود اضداد ذاتية مع وجود خلايا T الفعالة ذاتياً مستهدفة المستضد الذاتي في مرضى السكري- النوع الأول .(Dang et al., 2011)

المصادر
--------

Berwary, N. J., Majid, F., Hamdan, S., Khangholi, S. and Waheda, N. (2013).Viruses induce TypeI diabetes mellitus in the presence of HLA- DR3,DR4 genes. J. Sci. Res. 18(7):916-925.

Bingley, P., Christie, M. and Bonifacio, E. . (1994). Combined analysis of autoantibodies improves prediction of IDDM in islet cell antibody-positive relative. Diabetes. 43:1304-1310.

Chimienti, F., Devergnas, S., Favier, A. and Seve, M. (2004). Identification and cloning of a beta-cellspecific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules. Diabetes. 53(9):2330-2337.

Dabelea , D., Pihoker, C., Tlaton, W., Agostin, B., Fujimoto, W., Klingensmith, G., Lawrence, J., Linder, B., Marcovina, S., Mayer-Davis, E., Imperatore, G. and Dolan, L. (2011). Etiological approach to characterization of diabetes type. Diabetes Care. 34(7):1628–1633.

Dang, M., Rockell, J., Wagner, R., Wenzlau, J. M., Yu, L., Hutton, J. C., Gottlieb, P. A. and Davidson, H. W. (2011). Human type 1 diabetes is associated with T cell autoimmunity to zinc transporter 8. J. Immunol. 186(10):6056-6063.

Elgert, K. D., (2009). Immunology: Understanding the immune system. (2009). 2nd edition. John Wiley and Sons. pp.1-726.

Erlander, M. G., Tillakaratne, N. J. Feldblum, S., Patel, N. and Tobin, A. J. (1991). Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron. 7(1):91-100.

Greidinger, E. L., and Hoffman, R. W. (2001).The appearance of UI RNP antibody specificities in seguential autoimmune human antisera follows a characteristic order that implicates the UI 70-KD and B/B protein as predominant UI RNP immunogens. Arthritis Rheum. 44(2):368-375.

Hagopian, W. A., Michelsen, B., Karlsen, A. E., Larsen, F., Moody, A., Grubin, C. E., Rowe, R., Petersen, J., McEvoy, R. and Lernmark, A. (1993). Autoantibodies in IDDM primarily recognize the 65,000-M(r) rather than the 67,000-M(r) isoform of glutamic acid decarboxylase. Diabetes. 42(4):631 -636.

Hagopian, W., Sanjeevi, C. and Kockum, L. (1995).Glutamate decarboxylase- insulin and islet cell antibody and HLA typing to detect diabetes in a general population based study of swedish children. J. Clin Invest. 95(4):1505-1511.

Holmberg, H., Vaarala, O., Sadauskaite-Kuehne, V., Ilonen, J., Padaiga, Z. and Ludvigsson, J. (2006). Higher prevalence of autoantibodies to insulin and GAD65 in Swedish compared to Lithuanian children with type 1 diabetes. Diabetes Res. Clini. Pract. 72(3):308-314.

Kimpimaki, T., Kupila, A., Hamalainen, A. M., Kukko, M., Kulmala, P., Savola, K., Simell, T., Keskinen, P., Ilonen, J., Simell, O. and Knip, M. (2001). The first signs of beta-cell autoimmunity appear in infancy in genetically susceptible children from the general population: the Finnish Type 1 diabetes prediction and prevention study. J. Clinic. Endocrinol. Metabol. 86(10):4782-4788.

Knip, M., Kukko, M., Kulmala, P., Veijola, R., Simell, O., Akerblom, H. K. and Ilonen, J. (2002). Humoral beta-cell autoimmunity in relation to HLA defined disease susceptibility in preclinical and clinical type 1 diabetes. Amer. J. Med. Genet. 115(1):48-54.

Kulmala, P., Savola, K., Reijonen, H., Veijola, R., Vahasalo, P., Karjalainen, J., Tuomilehto-Wolf, E., Lionen, J., Tuomilehto, J., Akerblom, H. and Knip, M. (2000). Genetic markers, humoral autoimmunity, and prediction of Type1 diabetes in Siblings of affected children. Diabetes.49:48-58.

Lan, M. S., Wasserfall, C., Maclaren, N. K. and Notkins, A. L. (1996). IA-2, a transmembrane protein of the protein tyrosine phosphatase family, is a major autoantigen in insulin-dependent diabetes mellitus. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 93(13):6367-6370.

Landin-Olsson, A., Karlsson, G., Dahlauist, L., Blom, A., Lerumark, and Sundkrist. G. (1989). Islet cell and other organ-specific autoantibody in all children developing Type1 diabetes mellitus in Sweden during one year and in matched control children. Diabetologia J. 32:(6):387-395.

Notkins, A. L. and Lernmark, A. (2001). Autoimmune type 1 diabetes: resolved and unresolved issues. J. Clini. Invest. 108(9):1247-1252.

Palmer, J. P., Asplin, C. M., Clemons, P., Lyen, K., Tatpati, O., Raghu, P. K. and T. L. (1983). Paquette, insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. National Library of Medicine. Nat. Inst. Health. 222(4630):1337-1339.

Pietropaolo, M., Towns, R. and Eisenbarth, G. S. (2012). Humoral Autoimmunity in type1 Diabetes prediction, significance, and Detection of Disease subtypes. J. CSH. Perspectives.10:1-11.

Schlosser, M., Strebelow, M., Rjasanowski, I., Kerner, W., Wassmuth, R. and Ziegler, M. (2004). Prevalence of diabetes-associated autoantibodies in schoolchildren: the Karlsburg Type 1.Diabetes Risk Study. Ann. of the New York Acad. Sci.1037:114-117.

Schmidi, R., Deaizpurua, H., Harrison, L. and Colman, P. (1994). Antibodies to glutamic acid decarboxylase in at-risk and clinical insulin-dependent subjects: relationship to age.sex and islet cell antibody status, and temporal profile. J. Autoimmun. 7:55-66.

Solimena, M., R. Dirkx, Jr., Hermel, J. M., Pleasic-Williams, S., Shapiro, J. A., Caron, L. and D.U. Rabin, D. U. (1996). ICA 512, an autoantigen of type I diabetes, is an intrinsic membrane protein of neurosecretory granules. EMBO J.15(9):2102-2114.

Wahbi, D. S. (1998). Screening for autoantibodies and viral antibodies in diabetes mellitus. M.Sc. Thesis, College of Medicine. University of Baghdad. Iraq.

Wenzlau, J. M., Juhl, K., Yu, L., Moua, O., Sarkar, S. A., Gottlieb, P., Rewers, M., Eisenbarth, G. S., Jensen, J., Davidson, H. W. and Hutton, J. C. (2007). The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 104(43):17040-17045.

Williams, A. J., Bingley, P. J., Bonifaco, E., Palmer, J. P. and Gala, E. A. (1997). A Novel Micro-assay for Insulin Autoantibody. J. Autoimmun. 10(5):473- 478.

Williams, A. J., Norcross, A. J., Dix, R. J., Gillespie, K. M., Gale, E. A. and Bingley, P. J. (2003). The prevalence of insulin autoantibodies at the onset of Type 1 diabetes is higher in males than females during adolescence. Diabetologia. 46(10):1354-1356.

مواضيع ذات صلة

داء غريفز

Cellular autoimmunity theory of multiple sclerosis

علاج وامراضية داء السكري - النوع الأول Therapeutic and pathogenesis of TD1M

Pathogenesis of Multiple Sclerosis

Clinical Courses of Multiple Sclerosis

امراض المناعة الذاتية

Coeliac disease

اضطرابات الخلايا اللمفاوية البائية

نقص الخلايا التائية مع درجات متفاوتة من نقص الخلايا البائية

متلازمة ديجورج DiGeorges Syndrome

Pathophysiology of Autoimmune disease

فقر الدم المناعي بالراصات الباردة Autoimmune hemolytic anemia due to Cold agglutinin