لا تنجح المضادات الحيوية في القضاء على جميع الخلايا البكتيرية في كل مرة حتى عندما يكون المضاد مناسباً لنوع البكتيريا وفعالاً ضدها. فقد تنجو مجموعة صغيرة من الخلايا من التعرض للمضاد الحيوي ثم تعود إلى النمو والتكاثر بعد زوال تأثيره رغم أنها لا تمتلك طفرات جينية تمنحها مقاومة حقيقية للدواء. تعرف هذه الخلايا باسم الخلايا البكتيرية المستديمة (Bacterial Persister Cells) وتمثل إحدى الظواهر المهمة التي تفسر استمرار بعض حالات العدوى وعودتها بعد انتهاء العلاج.
تكشف هذه الظاهرة عن اختلاف مهم بين مقاومة المضادات الحيوية وقدرة البكتيريا على تحمل تأثيرها مؤقتاً. فالمقاومة الجينية (Antibiotic Resistance) تحدث عندما تمتلك البكتيريا طفرات أو جينات تمنحها القدرة على النمو بوجود المضاد الحيوي مثل إنتاج إنزيمات تعطل الدواء أو تغيير موقع ارتباطه أو زيادة ضخه إلى خارج الخلية. أما التحمل البكتيري (Antibiotic Tolerance) فيعني قدرة الخلايا على البقاء مدة أطول عند التعرض للمضاد دون أن تكون قادرة بالضرورة على التكاثر. وتمثل الاستدامة البكتيرية (Persistence) شكلاً خاصاً من التحمل إذ تقتصر على مجموعة فرعية صغيرة من المجتمع البكتيري بينما تموت معظم الخلايا الأخرى.
تدخل الخلايا المستديمة في حالة فسيولوجية مؤقتة تتميز بانخفاض النشاط الأيضي وتباطؤ النمو أو توقفه. ويمكن أن تظهر هذه الحالة تلقائياً نتيجة اختلافات طبيعية بين الخلايا البكتيرية المتطابقة وراثياً أو استجابة لظروف بيئية مجهدة مثل نقص المغذيات وتغير درجة الحموضة. وعندما تزول هذه الظروف ويختفي تأثير المضاد الحيوي تستعيد الخلايا نشاطها وتبدأ بالانقسام منتجة أجيالاً تكون عادة حساسة للمضاد الحيوي نفسه.
لا توجد آلية جزيئية واحدة مسؤولة عن تكوين جميع الخلايا المستديمة بل تشترك عدة مسارات في تنظيم هذه الحالة. ويعد انخفاض النشاط الأيضي من أبرز العوامل المرتبطة بها إذ يؤدي انخفاض إنتاج الطاقة (ATP) وتباطؤ العمليات الخلوية إلى تقليل فعالية بعض المضادات الحيوية التي تستهدف عمليات النمو والانقسام. فعلى سبيل المثال تستهدف مضادات البيتا لاكتام (β-lactams) تصنيع جدار الخلية البكتيرية ولذلك قد يقل تأثيرها عندما يتباطأ نمو البكتيريا وتنخفض عمليات بناء الجدار.
ومن الآليات الأخرى أنظمة السموم ومضادات السموم (Toxin-Antitoxin Systems) وهي أنظمة تتكون من عنصر سام (Toxin) يمكنه تعطيل وظائف خلوية معينة وعنصر مضاد للسموم (Antitoxin) يثبط تأثيره. وقد يؤدي تغير التوازن بين العنصرين في بعض البكتيريا إلى تعطيل عمليات مثل الترجمة (Translation) وتصنيع البروتينات مما يساهم في انخفاض النشاط الخلوي. ومع ذلك لا تمثل هذه الأنظمة التفسير الوحيد للاستدامة البكتيرية ولا يزال دورها موضع دراسة.
كذلك تؤدي الاستجابة الصارمة دوراً في تكيف البكتيريا مع الظروف غير الملائمة وتعتمد على جزيئات تنظيمية تعرف باسم (p)ppGpp وهي الغوانوزين رباعي وخماسي الفوسفات (Guanosine Tetraphosphate and Pentaphosphate). تعمل هذه الجزيئات على إعادة تنظيم التعبير الجيني وتقليل بعض عمليات النمو وتصنيع البروتينات والريبوسومات مما يساعد الخلية على التكيف مع الإجهاد وقد يساهم في تكوين الخلايا المستديمة.
يمكن الكشف عن هذه الخلايا مختبرياً من خلال نمط يعرف بمنحنى القتل ثنائي الطور (Biphasic Killing Curve). فعند تعريض المجتمع البكتيري للمضاد الحيوي تموت معظم الخلايا بسرعة ثم يتباطأ انخفاض عدد الخلايا الحية نتيجة بقاء مجموعة صغيرة أكثر تحملاً للدواء. وللتأكد من وجود الاستدامة تُعزل الخلايا الناجية وتزال من بيئة المضاد الحيوي ثم يعاد اختبار حساسيتها بعد نموها من جديد. فإذا عادت حساسيتها إلى المستوى الأصلي كان ذلك دليلاً على أن نجاتها لم تكن نتيجة مقاومة جينية ثابتة.
وترتبط هذه الظاهرة أيضاً بالأغشية الحيوية (Biofilms) وهي تجمعات بكتيرية تلتصق بالأسطح والأنسجة وتحيط نفسها بمصفوفة خارج خلوية (Extracellular Matrix) تتكون من السكريات والبروتينات والأحماض النووية. تختلف الظروف داخل هذه التجمعات إذ قد تعاني الخلايا الموجودة في الطبقات الداخلية من نقص المغذيات والأكسجين مما يؤدي إلى انخفاض نشاطها الأيضي وزيادة قدرتها على تحمل المضادات الحيوية. كما قد تحد المصفوفة الخارجية من وصول بعض الأدوية إلى الخلايا العميقة لكن وجود البكتيريا داخل الغشاء الحيوي لا يعني بالضرورة أنها جميعاً خلايا مستديمة.
تكمن الأهمية الطبية للخلايا المستديمة في قدرتها على البقاء خلال العلاج بالمضادات الحيوية ثم استعادة نشاطها بعد انتهاء تأثير الدواء مما قد يؤدي إلى إعادة تكوين المجتمع البكتيري وعودة العدوى. وقد دُرست هذه الظاهرة في أنواع بكتيرية متعددة منها المكورات العنقودية الذهبية (Staphylococcus aureus) والإشريكية القولونية (Escherichia coli) والمتفطرة السلية (Mycobacterium tuberculosis). ومع ذلك لا تعني كل عدوى متكررة وجود خلايا مستديمة فقد ترتبط العودة أيضاً بإعادة الإصابة أو عدم وصول الدواء بتركيز كافٍ إلى موقع العدوى أو وجود مقاومة جينية.
وعلى الرغم من أن الاستدامة لا تمثل مقاومة جينية بحد ذاتها فإنها قد تساهم بصورة غير مباشرة في تطور المقاومة إذ يمنح بقاء هذه الخلايا فرصة لاستمرار البكتيريا والتكاثر بعد زوال تأثير المضاد الحيوي وقد تظهر خلال ذلك طفرات جينية تمنح بعض الأجيال مقاومة حقيقية. لكن الخلايا المستديمة لا تتحول تلقائياً إلى خلايا مقاومة فالمفهومان مختلفان من الناحية البيولوجية.
تتجه الأبحاث حالياً إلى تطوير استراتيجيات تستهدف الخلايا المستديمة من بينها محاولة تنشيط عملياتها الأيضية قبل استخدام المضادات الحيوية بهدف إخراجها من حالة الخمول وزيادة تأثرها بالأدوية. كما تُدرس مركبات تستهدف مسارات إنتاج الطاقة والاستجابة للإجهاد إلى جانب العلاجات المركبة واستخدام العاثيات البكتيرية (Bacteriophages) لمواجهة بعض التجمعات البكتيرية. ولا تزال كثير من هذه الأساليب في مراحل البحث والتطوير.
توضح الخلايا البكتيرية المستديمة أن بقاء البكتيريا بعد العلاج لا يعني دائماً امتلاكها مقاومة جينية للمضادات الحيوية فقد يكون السبب دخول نسبة صغيرة منها في حالة فسيولوجية مؤقتة تقلل تأثرها بالدواء. ويساعد فهم هذه الظاهرة على تفسير بعض حالات استمرار العدوى وعودتها رغم الحساسية المختبرية للمضادات الحيوية كما يفتح المجال أمام تطوير علاجات تستهدف الخلايا البكتيرية النشطة والخاملة معاً.