النبات
مواضيع عامة في علم النبات
الجذور - السيقان - الأوراق
النباتات الوعائية واللاوعائية
البذور (مغطاة البذور - عاريات البذور)
الطحالب
النباتات الطبية
الحيوان
مواضيع عامة في علم الحيوان
علم التشريح
التنوع الإحيائي
البايلوجيا الخلوية
الأحياء المجهرية
البكتيريا
الفطريات
الطفيليات
الفايروسات
علم الأمراض
الاورام
الامراض الوراثية
الامراض المناعية
الامراض المدارية
اضطرابات الدورة الدموية
مواضيع عامة في علم الامراض
الحشرات
التقانة الإحيائية
مواضيع عامة في التقانة الإحيائية
التقنية الحيوية المكروبية
التقنية الحيوية والميكروبات
الفعاليات الحيوية
وراثة الاحياء المجهرية
تصنيف الاحياء المجهرية
الاحياء المجهرية في الطبيعة
أيض الاجهاد
التقنية الحيوية والبيئة
التقنية الحيوية والطب
التقنية الحيوية والزراعة
التقنية الحيوية والصناعة
التقنية الحيوية والطاقة
البحار والطحالب الصغيرة
عزل البروتين
هندسة الجينات
التقنية الحياتية النانوية
مفاهيم التقنية الحيوية النانوية
التراكيب النانوية والمجاهر المستخدمة في رؤيتها
تصنيع وتخليق المواد النانوية
تطبيقات التقنية النانوية والحيوية النانوية
الرقائق والمتحسسات الحيوية
المصفوفات المجهرية وحاسوب الدنا
اللقاحات
البيئة والتلوث
علم الأجنة
اعضاء التكاثر وتشكل الاعراس
الاخصاب
التشطر
العصيبة وتشكل الجسيدات
تشكل اللواحق الجنينية
تكون المعيدة وظهور الطبقات الجنينية
مقدمة لعلم الاجنة
الأحياء الجزيئي
مواضيع عامة في الاحياء الجزيئي
علم وظائف الأعضاء
الغدد
مواضيع عامة في الغدد
الغدد الصم و هرموناتها
الجسم تحت السريري
الغدة النخامية
الغدة الكظرية
الغدة التناسلية
الغدة الدرقية والجار الدرقية
الغدة البنكرياسية
الغدة الصنوبرية
مواضيع عامة في علم وظائف الاعضاء
الخلية الحيوانية
الجهاز العصبي
أعضاء الحس
الجهاز العضلي
السوائل الجسمية
الجهاز الدوري والليمف
الجهاز التنفسي
الجهاز الهضمي
الجهاز البولي
المضادات الحيوية
مواضيع عامة في المضادات الحيوية
مضادات البكتيريا
مضادات الفطريات
مضادات الطفيليات
مضادات الفايروسات
علم الخلية
الوراثة
الأحياء العامة
المناعة
التحليلات المرضية
الكيمياء الحيوية
مواضيع متنوعة أخرى
الانزيمات
Genome Editing of Immune Effector Cells for Safer and More Potent Cancer Therapies (CAR-T Cells)
المؤلف:
Hoffman, R., Benz, E. J., Silberstein, L. E., Heslop, H., Weitz, J., & Salama, M. E.
المصدر:
Hematology : Basic Principles and Practice
الجزء والصفحة:
8th E , P56-57
2025-07-10
35
CAR-T cells have shown significant efficacy and safety at treating hematologic malignancies, especially those expressing CD19 on the surface but also BCMA-expressing malignancies. The US Food and Drug Administration (FDA)–approved CAR-T-cell products are autologous T cells genetically engineered by lentiviral or retroviral vectors to express an anti-CD19 CAR. Genome editing is being applied to CAR-T-cell therapies in numerous different ways, but the two most advanced are: (1) to generate off-the-shelf, chemotherapy resistant CAR-T cells and (2) to make CAR-T cells more potent by using targeted integration rather than retroviral or lentiviral semirandom insertion or by knocking out checkpoint inhibitors.
Off-the-Shelf CAR-T Cells
Autologous CAR-T-cell therapies, although effective, have challenges, including the inability to manufacture a potent cell product from patients who have been exposed to large amounts of prior lympholytic chemotherapy; the inability to manufacture a product in a timely fashion before the patient’s clinical condition deteriorates; and the cost of making personalized cellular products. An “off-the-shelf” allogeneic product would solve many of these problems because they would be manufactured from people with healthy T cells; the products would be ready to go and premade for each patient, and multiple doses (tens to hundreds) could be manufactured at once, thereby decreasing cost. However, allogeneic CAR-T cells would cause graft versus-host disease without modification, but genome editing, in a nuclease-agnostic manner, can create a population of allogeneic CAR-T cells by creating inactivating indels in the T-cell receptor alpha (TRAC) gene.[1] Moreover, genome editing can be used to create an allogeneic product that is resistant to lymphodepletion (e.g., creating anti-CD52 antibody–resistant cells by genome editing the CD52 gene) (Fig. 1).[2] Early clinical trials have demonstrated that genomes edited off-the-shelf do have efficacy but durability seems to be an issue.[3]More patients, as part of different trials, with longer follow-up will be informative. Even if the durability issue is not readily solved, if off-the-shelf CAR-T cells can create significant remissions, it would create the opportunity to build such cells into an HSCT program in which it is known that the efficacy of HSCT is higher when the patients undergo transplant with minimal residual disease.
Fig1. GENOME EDITING TO CREATE CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR)-T CELLS. GVHD, graft-versus-host disease; HDR, homology-directed repair; NHEJ, nonhomologous end-joining; TRAC, T-cell receptor alpha.
Increasing Potency
The long-term remission rates following CAR-T-cell therapy remain in the 30% to 40% range for the FDA-approved products. Thus a goal is to improve the potency of these therapies to increase the long-term remission rate. Several genome editing approaches have been reported to increase the potency. One approach is to knock the CAR into the TRAC locus such that it is regulated as if it were a T-cell receptor. The proof-of-concept publication demonstrated that the knock-in CAR-T cells had decreased features of exhaustion, including in functional assays.[4] A second approach to improve potency is to use genome editing to knockout out PD-1 to mimic what is achieved pharmacologically by checkpoint blockade using inhibitors of the PD-1 pathway. Preliminary evidence of PD-1 knockout safety has been demonstrated, but the broader safety and efficacy of this genetic manipulation need to be determined.[5]
References
--------------
[1] Osborn MJ, et al. Evaluation of TCR gene editing achieved by TALENs, CRISPR/Cas9, and megaTAL nucleases. Mol Ther. 2016;24(3):570–581.
[2] Poirot L, et al. Multiplex genome-edited T-cell manufacturing platform for “off-the-shelf|” adoptive T-cell immunotherapies. Cancer Res. 2015;75(18):3853–3864.
[3] Qasim W, et al. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. Sci Transl Med. 2017;9(374):eaaj2013.
[4] Eyquem J, et al. Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection. Nature. 2017;543(7643):113–117.
[5] Stadtmauer EA, et al. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. 2020;367(6481):eaba7365.
الاكثر قراءة في مواضيع عامة في الاحياء الجزيئي
اخر الاخبار
اخبار العتبة العباسية المقدسة

الآخبار الصحية
