يـعـدّ السـرطـان مـرضـاً وراثـياً ( (Knudson,1985 ; Sandberg,1994 ; Yaseen et al.,1998 . وأن الاستعداد الوراثي وخصائص بعض الجينات تلعب دوراً مهماً في تطور ونشوء مرض السرطان (Muller et al.,2000) . إن أغلب الخلايا السرطانية تحوي زيغاً كروموسومياً Chromosomal aberration مما ينعكس على تقدم الخطوات التي يتطلبها نشوء الورم السرطاني (Sandberg,1994) .

إن التركيبة غير الطبيعية للمادة الوراثية في الخلايا السرطانية هي أساس الانقسام العشوائي الخارج عن السيطرة ، وأساس غزوها للأنسجة القريبة منها ثم الانتشار إلى بقية أجزاء الجسم (Cotran et al.,1999) .

هناك أنواع معينة من السرطانات ممكن أن تورث ضمن العائلة ، لذا فإن تشخيص التركيبة الوراثية للأفراد هي مهمة في تحديد حساسيتهم للأورام السرطانية (Woolf,2001) . إن الجينات التي تتسبب بحدوث السرطان سيتم التعبير عنها بدرجة كبيرة في الأنسجة ، وعليه فإن الأفراد الذين يمتلكون هذه الجينات سيكونون أكثر عرضة لأنواع معينة من السرطانات (Hill,2001) . يرتبط السرطان ببعض الأمراض والمتلازمات الوراثية التي تصيب الإنسان بالأورام السرطانية وذلك لحدوث حالات شذوذ كروموسومي واضح في خلايا الأشخاص المصابين بالسرطان ، أو حدوث خلل في قدرتها على توجيه الخلية نحو الموت المبرمج للخلايا Apoptosis مما يؤدي إلى حدوث السرطان كمرض ثانوي . فمثلاً يرتبط مرض ورم الليف العصبي Neurofibromatosis بسرطان الغماد العصبي Tumor of nerves sheath ، وكذلك سرطان إبيّضاض الدم المزمن Chronic myelogenous leukemia (CML) والقولون Colon cancer ، كما أن الأشخاص المصابين بمرض جفاف الجلد الخضابي Xeroderma pigmentosum (XP) أو المصابين بالبهاق Albinism والناتجة عن جينات متنحية ، يميلون للإصابة بسرطان الجلد نتيجة تعرضهم للأشعة فوق البنفسجية (Cordonier & Fuchs,1999) .

الجينات الورمية Oncogenes

تعود نظرية الجينات الورمية إلى عام 1969م فقد صاغها لأول مرة العالمان Hueber و Todaro ، تنشأ هذه الجينات من الجينات الورمية الأولية Proto-oncogenes التي تشكل جزءاً من المجين Genome الطبيعي للخلية (Russell,1998) . تلعب الجينات الورمية الأولية دوراً متنوعاً في السيطرة على نمو الخلية من خلال عملية التوالد Proliferation ، والموت المبرمج للخلية Apoptosis ، وثباتية المجين Genome stability والتمايز Differentiation ، إذ تعمل كنواقل Messengers في المسلك الذي عن طريقه يستقبل سطح الخلية حافزاً خارجياً يقود إلى بناء مادة الدنا DNA synthesis  ، ثم نمو الخلية وانقسامها (Perkins & stern,1997) .

إن أي خلل يصيب الجينات الورمية الأولية نتيجة الضغط البيئي الحاصل بفعل أحد المسببات السرطانية من إشعاع أو مادة كيميائية معينة ، يحولها إلى جينات ورمية تحفز على إحداث الأورام السرطانية من خلال التعبير الجيني Gene expression لها ، وهذا الخلل قد يتم بوساطة أحد العوامل الآتية :

1.  حصول طفرة نقطية Point mutation : مثالها الطفرة التي تسبب إستبدال قاعدة نتروجينية بأخرى في الجين ، كالطفرة النقطية الحاصلة في جين ƒms التي تسبب سرطان إبيّضاض الدم Leukemia (Peter & Kotasek,1997) .
2.  حدوث الانحرافات الكروموسومية Chromosomal aberrations : مثالها الطفرة التي تسبب إنتقال قطع كروموسومية Translocation  مسببة انتقال جين myc من موقعه على الكروموسوم رقم 8 إلى الكروموسوم رقم 14 مما يؤدي إلى حدوث سرطان بيركت اللمفاوي في الأطفال Burkitt's lymphoma (Sandberg,1994) ، وحصـول حالـة دمـج جيـني Gene fusion كما في كروموسـوم فيلادلفيا Philadelphia chromosome – t (9;22) الناتج عن حصـول دمج جيني بين الكروموسومين 9 و 22 ، الذي ينتج عنه سـرطان إبيّضاض الدم المزمن (Leland & Michael,1994) .
3.  حدوث تضخم جيني Gene amplification وتكوين عدة نسخ للجين الورمي الأولي لتعمل معاً مما يؤدي إلى فرط الإنتاج ، كما تظهر الجينات المضخمة على هيأة كروموسومات صغيرة الحجم تعرف بالكروموسومات الدقيقة المزدوجة Double minute chromosomes (DM) أو المناطق متجانسة الصبغة Homogenous staining regions (HSR) التي يمكن رؤيتها بالمجهر الضوئي . كما يحصل عند تضخم جينات erb-2 و erb-3 ومن ثم حدوث سرطان الأنسجة الطلائية للرئة Carcinoma of lung ، والمعدة Stomach ، والمبيض Ovarian و الثدي Breast (Lieberman & Lebovitz,1994) .
4. إصـابة الخلـية بأحـد الرواشح الراجعـة Retroviruses ، إذ يتم حشـر Insertion حفّازات فعّـالة Active promoters بالقـرب أو ضمن تركيب جيـنات الأورام الأولـية مما يـؤثر في عمـلها بالشـكل الطبيعي (Mueller,2000) . تتمثـل هـذه الحالة بفايروس Human T-cell lymphotropic virus type I (HTLV-I) الذي يصيب الخلايا اللمفاوية التائية T-lymphocytes مسبباً سرطان إبيّضاض الدم والسرطان اللمفي نوع Hodgkin (Quinones-Avila et al.,2005) . تسمى الجينات في هذه الحالة بالجينات الورمية الفايروسية Viral oncogenes تمييزاُ لها عن الجينات الورمية الطافرة خلال الحالات الثلاث السابقة الذكر التي تسمى الجينات الورمية الخلوية Cellular oncogenes (Martin,1999) .

من الجدير بالذكر أن الجينات الورمية هي جينات سائدة Dominant genes ، ويعني ذلك أن وجود نسخة واحدة طافرة من الجين الورمي الأولي كافية لحدوث التحول السرطاني الخلوي (Jorde,1999) .

الجينات الكابحة للورم Tumor suppressor genes

هي جينات موجودة في الخلايا الطبيعية لها دور مهم في التشفير عن بروتينات تُنظم عملية النمو والانقسام والتمايز الخلوي ، فلها القابلية على كبح الانقسـام غير المنتظم للخلايا الذي تتميز به الخلايا السرطانية (Maass et al.,2001) . إن تثبيط عمـل هذه الجينات يتم بحـدوث الطفرات لكلتا النسختين التابعتـين للجـين المثبط للـورم ومن ثم حـدوث السرطان (Lieberman & Lebovitz,1996) ، ولا يحدث السرطان في حال حصول طفرة في أحد الأليلين للجين الكابح ، إذ يكفي وجـود أليل واحـد طبيعي لمنع عملية حـدوث السرطان (Osborne et al.,2004) .

قد يحدث السرطان بسبب حدوث خلل في فعالية البروتين الكابح نفسه ، نتيجة لتكوينه معقدات مع بروتينات ذات أصول فيروسية ، أو نتيجة لإتحادهِ مع جزيئات كبيرة الكتلة كبعض المسرطنات الكيميائية (Martin,1999).

إن أول ما تم تشخيصه ودراسته من الجينات الكابحة للورم هو جين RB (Retinoblastoma gene) الموجود على كروموسوم رقم 13 ، إذ أن هذا الجين يشفر لإنتاج بروتينات لها دور مهم في السيطرة على دورة الخلية (Kumar et al.,2003) . إن حدوث الطفرة لهذا الجين ستثبط عمله ومن ثم التسبب بإحداث سرطان العظام Osteosarcoma ، فضلاً عن سرطان الأرومة الشبكية Retinoblastoma وقد تسبب الطفرة بهذا الجين أيضاً سرطان الثدي ، وسرطان المثانة وسرطان الرئة (Cotran et al.,1999) .

ومن الجينات الكابحة للورم الرئيسة جين P53 الموجود على كروموسوم رقم 17 ، يعمـل هذا الجين على كبح الإنقسام الخيطي من دورة حياة الخلية ، إذ يشفر إلى بروتين يقوم بإيقاف دورة الخلية عند مرحلة G1-phase وعدم إنتقالها إلى مرحلة S-phase ، أما إذا كانت الخلية بمرحلة G2-phase فإنه يحفزها على الموت المبرمج Apoptosis (Anthony et al.,1999) . إن أكثر الطفرات المسببة للسرطانات البشرية هي الطفرات الحاصلة للجين P53 ، فيدعى بروتين P53 غالباً " حارس المجين " The guardian of the genome ، إذ يمنـع تضـاعـف شـريط الـدنا المتـضرر في الخـلايا الطبيـعية ويشـجع على الإنتحـار Suicide أو الموت المبرمج للخلايا ذات شريط الدنا غير الطبيعي  (Dameron et al.,1994 ; Folkman,1995) . يُقدّر إن نسبة 50-55 % من السرطانات البـشرية سببها حـدوث الطفرات لهذا الجـين (Hollstein et al.,1994 ; Levine,1997)، كما وُجـد أن ما يقارب 75-80 % من سرطانات القـولون عند الإنسان يرجع سببها إلى وجود خلل في كلا الأليلين لهذا الجـين  (Perkins & Stern,1997) .

ومن أمثلة الجينات الكابحة للورم الأخرى جين BRCA1 الذي تـؤدي الطفرة فيه إلى إحـداث سرطان المبيض والثـدي عـند النساء ، وسرطان القـولون والخصى عـند الرجال (Lynch et  al.,1990) ، وجين BRCA2 الذي تسبب الطفرة فيه إحداث سرطان المبيض ، والثدي والبنكرياس عند النساء ، وسرطان المثانة ، والبروستات والثدي عند الرجال (Gorski,2006) ، وجين P16 الذي يؤدي الخلل الحاصل فيه إلى سرطان البنكرياس ، والمرئ والفم (Tattersal & Thomas,1999) .

جينات الموت المبرمج للخلايا Apoptosis genes

إن ظاهرة الموت المبرمج للخلايا هي نظام إنتحار دقيق تلجأ إليه الخلية عندما يكون هناك خلل تكون تبعاته مؤذية لها وللجسم عموماً (Saraste & Pulkki,2000) . من العوامل الرئيسة التي تدفع الخلية إلى الموت المبرمج هو التعرض للعوامل المسرطِنة أو حدوث الأكسدة الطبيعية داخل الجسم نتيجة تراكم الجذور الحرة Free radicals التي تسبب ضرراً مباشراً على شريط الدنا (Ghandra et al.,2002) .

يلاحظ الموت المبرمج للخلية من خلال سلسلة من التغيرات المظهرية تبدأ بإنكماش الخلية Shrinkage ، ثم حدوث تحوصل سايتوبلازمي Cytoplasmic vacuolization ، وتحطم عضيّاته كالمايتوكوندريا Mitochondria والشبكة الأندوبلازمية Endoplasmic reticulum ، ثم تكوّن جسيمات الموت المبرمج Apoptotic bodies الحاوية على أجزاء من الكروماتين ، عند هذه المرحلة تكون الخلية قد إنفصلت عن الخلايا المجاورة لتُلتهم سريعاً من قبلها (Reed,2000). إن عملية الموت المبرمج هي شكل خاص لموت الخلية ، تحصل بصورة طبيعية ، فالخلايا التي تصل إلى الشيخوخة (عمر الموت) تنتهي بهذه الطريقة ، وهي عملية فعّالة Active process ، أما التنخر Necrosis فهو موت غير طبيعي للخلية نتيجة مؤثر معين ، وهو عملية غير فعّالة Passive process (McLaughlin et al.,2001 ; Rana et al.,2001).

هـناك الكثـير من العـوامل التي تنشـط عمـلية المـوت المـبرمج للخـلايا ، قـد تكون إمـا عـوامل مؤكسِـدة Oxidants أو عـوامل محفـزة للأيـض التأكسـدي Stimulaters of oxidative metabolism ، وفي الجهة المقابلة هناك العديد من مثبـطات عملية الموت المبرمج للخـلايا مثل المواد التي تمتلك فعـاليات مضادة للأكـسدة أو المـواد التي تـزيد من دفـاعات الخـلية ضد الأكسـدة (Freeman & Grapo,1982) .

من أكثر الجينات التي تنظم عملية الموت المبرمج للخلايا أهميةً جين Bcl-2 الذي يشفر لإنتـاج بروتين يثبط العديد من العوامل التي تحث على عملية الموت المبرمج للخلايا ، وجين Bax الذي يشفر لإنتاج بروتين يحثّ على الموت المبرمج للخلايا ، وإن النسبة بين بروتينات Bcl-2 و Bax في الخلية هي التي تحدد حساسية تلك الخلية لإستحثاث الموت المبرمج (Underwood,2004) .

يكمن الدور الأساس للجين P53 في كبح نشوء الورم السرطاني وتنظيم عملية الموت المبرمج للخلايا بشكل إيجابي في دوره بإستحثاث التعبير الجيني لجين Bax  بشكل يؤدي إلى إبطال فعالية الجين Bcl-2  لتدخل الخلية بمرحلة الموت المبرمج (Rossi et al.,2004) . ذلك أن فرط التعبير لجين Bcl-2 يكبح الموت المبرمج للخلية ومن ثم يزيد في ديمومة الخلايا السرطانية (Haslett & Savill,2001) ويعتقد أنه السبب في مقاومة الخلايا السرطانية للعلاجات (Sjostrom & Bergh,2001) .

جينات إصلاح الدنا DNA repair genes

هي جينات موجودة بشكل طبيعي في الخلية الحية تشفر لإنتاج مجموعة الأنزيمات الضرورية لإصلاح الخلل الحاصل في تسلسل القواعد النتروجينية للجينات الورمية الأولية والجينات الكابحة للورم والجينات المنظِمة لعملية الموت المبرمج للخلايا . تحاول جينات الإصلاح جاهدةً تصحيح الخطأ الحاصل ، وفي بعض الأحيان قد يتعداها العطل فلا تستطيع إصلاحه لذا تحدث عملية إنقسام الخلية المتضررة دون إصلاح وتتحول في نهاية الأمر من خلية طبيعية إلى خلية سرطانية (Kumar et al.,2003) .

يمكن للطفرات التي تضعف الخلايا وتمنعها من إصلاح الضرر الحاصل في شريط الدنا أن تزيد من معدل الطفرة التلقائي لها Spontaneous mutation rate مما يحولها إلى خلايا سرطانية (Perkins & Stern,1997) .

إن حدوث الخلل في جينات إصلاح الدنا هو السبب في حصول بعض الأمراض الوراثية التي تجعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة بالسرطان ، مثال ذلك مرض جفاف الجلد الملون وهو مرض وراثي Inherited disorder ينتج عنه حساسية مفرطة لضوء الشمس لعدم قدرة خلايا المريض على تصليح الكسر الحاصل في شريط الدنا مما يؤدي إلى حدوث سرطان الجلد (Lewin,2000).

References / المصادر

Anthony, J.F. ; William, M.G. ; Jeffray, H.M. and Richard, C.I. (1999). Modern genetic analysis, (2^nd ed.), Freeman Co., pp. 465-489 .

Cordonier, A.M. and Fuchs, R.P.P. (1999). Replication of damaged DNA : Molecular defect in Xeroderma pigmentosum variant cells. Mutat. Res., 435: 111-119 .

Cotran, R.S. ; Kumar, V. and Collins, T. (1999). Robbins pathologic basis of disease, (6^th ed.), W.B. Saunders Company, Philadelphia, pp: 260-328 .

Dameron, K.M. ; Volpert, O.V. ; Tainsky, M.A. and Bouk, N. (1994). Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1. Science, 265:1502 .

Folkman, J. (1995). Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med.,1: 27-31.

Freeman, B.A. and Grapo, J. (1982). Biology of disease: Free radical and tissue injury. Lab. Invest., 47: 412-426 .

Ghandra, J. ; Samali, A. and Orrenius, S. (2002). Tiggering and modulation of apoptosis by oxidative stress. Free Radic. Biol. Med., 29: 323-333 .

Gorski, B. (2006).  Selected Aspects of Molecular Diagnostics of Constitutional Alterations in BRCA1 and BRCA2 Genes Associated with Increased Risk of Breast Cancer in the Polish Population. Hereditary Cancer in Clinical Practice, 4: 142-152.

Haslett, C. and Savill, J. (2001). Why is apoptosis important to clinician? Because its mechanisms are being used to develop drugs. BMJ, 322: 1299-1500 .

Hill, R.P. (2001). The biology of cancer. In: P. Rubin,(ed.), Clinical oncology, (8^th ed.), W.B. Saunders Company , Philadelphia, pp: 32-45 .

Hollstein, M. ; Rice, K. ;  Greenblatt, M.S. ; Soussi, T. ; Fuchs, R. ; Sorlie, T. ; Hovig, E. ; Smith-Sorensen, b. ; Montesano, R. and Harris, C.C. (1994). Database of p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Research, 22: 3551-3555 .

Jorde, C. (1999). Medical genetics, (2^nd ed.), Mosby Press, Mosby, USA, pp.30 .

Knudson, A.G.(1985). Hereditary cancer, oncogenes and antioncogenes. Cancer Res., 45: 1437-1443 .

Kumar, V. ; Cotran, R.S. and Robbins, S.L. (2003). Robbins basic pathology, (7^th ed.), W.B. Saunders Co., Pennsylvania, USA, pp: 165-210 .

Leland, H.H. and Michael, B.K. (1994). Cell cycle control and cancer. Science, 266: 16-18 .

Levine, A.J. (1997). p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell, 88: 323-331 .

Lewin, B. (2000). Genes VII . Oxford University Press, Oxford, pp: 873-912.

Lieberman, M.W. and Lebovitz, R.M. (1994). Neoplasia. In: W.K. John, Anderson of pathology, (8^th ed.), The C.V. Mosby Company, USA, pp. 540-546 .

Lieberman, M.W. and Lebovitz, R.M. (1996). Neoplasia. In: J.M. Kissane, Anderson of pathology, (9^th ed.), Mosby Company, Baltimore, pp: 513-547 .

Lynch, H.T. ; Watson, P. and Lynch, J.F. (1990). Clinical genetic features in hereditary breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 15: 63-71 .

Maass, N. ; Hojo, T. ; Ueding, M. ; Luttges, J. ; Kloppel, G. ; Jonat, W. and Nagasaki, K. (2001). Expression of the Tumor Suppressor Gene Maspin in Human Pancreatic Cancers. Clinical Cancer Research, 7: 812-817 .

Martin, P.M. (1999). Basic oncology course. Dramard Press, Marseille, pp. 410 .

McLaughlin, R. ; Kelly, C.J. ; Kay, E. and Bouchier-Hayes, D. (2001). The role of apoptotic cell death in cardiovascular disease. Ir. J. Med. Sci., 170: 132-140 .

Muller, H. ; Heinimann, K. and Dobbie, Z. (2000). Genetics of hereditary colon cancer. A basis of prevention. Eur. J. cancer, 36: 1215-1223 .

Osborne, C. ; Wilson, P. and Tripathy, D.(2004). Oncogenes and Tumor Suppressor Genes in Breast Cancer: Potential Diagnostic and Therapeutic Applications. The Oncologist, 9: 361–377.

Perkins, P.R. and Stern, D.F. (1997). Molecular biology of cancer : Oncogenes. In: V.T. DeVita ; S. Hellman and S.A. Rosenberg (Eds.), Cancer: principles and practice of oncology, (5^th ed.), Lippincott-Raven publishers, Philadelphia.

Peter, P. and Kotasek, D. (1997). The nature of malignancy. In the cancer and clinical biochemistry. ACB Venture Publication, UK , pp.1-9 .

Quinones-Avila, M.P. ;  Gonzalez-Longoria, A.A. ; Admirand, J.H. and Medeiros, L.J. (2005). Hodgkin lymphoma involving  Waldeyer ring : A clinicopathologic study of 22 cases. Am. J. Clin. Pathol., 123: 651-656 .

Rana, A. ; Sathyanarayana, P. and Lieberthal, W. (2001). Role of apoptosis of renal tubular cells in acute renal failure: Therapeutic applications. Apoptosis, 6: 83-102 .

Reed, J.C. (2000). Apoptosis and cancer : strategies for integrating programmed cell death. Semin Hematol., 37:9-16.

Rossi, M. ; Sayan, A.E. ; Terriononi, A. ; Melino, G. and Knight, R.A. (2004). Mechanism of induction of apoptosis by P73 and its relevance to neuroblastoma biology. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1028: 143-149 .

Russell, P.J. (1998). Genetics, (5^th ed.). The Benjamin Cummings Publishing Company, Inc. Menlopark, USA, pp: 585-614 .

Sandberg, A.A. (1994). Cancer cytogenetics for clinicians. Cancer J. for Clinicians, 44: 136-159 .

Saraste, A. and Pulkki, K. (2000). Morphologic and biochemical hall marks of apoptosis. Cardiovascul. Res., 45: 528-537.

Sjostrom, J. and Bergh, J. (2001). How apoptosis is regulated and what goes wrong in cancer? BMJ, 322: 1538-1539 .

Tattersal, M.H.N. and Thomas, H. (1999). Clinical review , Recent advances oncology. BMJ, 318: 445-448 .

Underwood, J.C.E. (2004). General and systematic pathology, (Int. 4^th ed.), Churchill Livingstone, Edinburgh .

Woolf, N. (2001). Cell, tissue and disease, the basis of pathology, (3^rd ed.), W.B. Saunders Company Ltd. Edinburgh, pp: 513-540 .

Yaseen, N.Y. ; Tawfiq, M.S. ; Hamadi, A.A. and Estivan, A.G. (1998). Cytogenetic studies on patient with chronic mylocytic leukemia. Med. J. Tikrit University, 4: 5-9.